La Commissione europea ha approvato Opdivo ( Nivolumab ), un inibitore del checkpoint immunitario PD-1, per il trattamento del melanoma avanzato ( non-operabile o metastatico ) negli adulti, indipendentemente dallo stato di BRAF.
L’approvazione è avvenuta con procedura accelerata perché Opdivo è stato designato come medicinale di grande interesse per la salute pubblica e in particolare dal punto di vista dell'innovazione terapeutica.
Opdivo è l’unico inibitore del checkpoint immunitario PD-1 a ricevere una valutazione accelerata in Europa, ed è la prima approvazione data dalla Commissione europea per un inibitore PD-1 in qualsiasi tipo di cancro.
L'incidenza del melanoma tende a crescere in quasi tutti i Paesi europei, con un paziente su cinque atteso sviluppare metastasi, o malattia avanzata.
Storicamente, la prognosi per il melanoma metastatico di fase tardiva è sempre stata sfavorevole; il tasso medio di sopravvivenza per lo stadio IV era di soli sei mesi con un tasso di mortalità a un anno del 75% .
L'approvazione di Opdivo da parte della Commissione europea si basa sui dati provenienti da due studi di fase 3 ( CheckMate -066, -037 ).
I due studi hanno esaminato Nivolumab alla dose di 3 mg/kg ogni due settimane.
CheckMate -066 è uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco che ha confrontato Nivolumab ( n=210 ) con la chemioterapia a base di Dacarbazina ( DTIC ) ( n=208 ) in pazienti naïve al trattamento con melanoma avanzato.
Questo è il primo studio di fase 3 di un inibitore del checkpoint immunitario PD-1 che abbia dimostrato un miglioramento della sopravvivenza globale nel melanoma avanzato, con un tasso di sopravvivenza a un anno del 73% per Nivolumab contro il 42% per la Dacarbazina, con una diminuzione del 58% del rischio di mortalità per i pazienti trattati con Nivolumab sulla base di un rapporto di rischio ( hazard ratio ) di 0.42 ( 99.79% CI, 0.25-0.73; P inferiore a 0.0001 ).
Il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) è stato anche significativamente più alto per Nivolumab rispetto alla Dacarbazina ( 40% vs 14%, P inferiore a 0.0001 ).
L'endpoint primario di questo studio era la sopravvivenza globale.
Gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza libera da progressione e il tasso di risposta obiettiva secondo i criteri RECIST v1.1.
La sicurezza è stata riportata in tutti i pazienti trattati nei bracci Nivolumab e Dacarbazina.
Meno interruzioni sono state osservate con Nivolumab rispetto a Dacarbazina ( 6.8% vs 11.7% ), così come per gli eventi avversi di grado 3/4 correlati al trattamento ( 11.7% vs 17.6% ).
Le più comuni reazioni avverse di Nivolumab sono state: affaticamento ( 20% ), prurito ( 17% ) e nausea ( 16.5% ).
Eventi avversi più comuni nel braccio Dacarbazina erano in linea con quelli indicati nei report precedenti e includevano: nausea ( 41.5% ), vomito ( 21% ), affaticamento ( 15% ), diarrea ( 15% ) e tossicità ematologica.
Nessun decesso è stato attribuito a tossicità farmacologica nei due bracci.
CheckMate -037 è uno studio di fase 3 randomizzato, controllato, in aperto, di Nivolumab ( n=272 ) rispetto a chemioterapia scelta dallo sperimentatore ( ICC ) ( n=133 ), o Dacarbazina da sola o Carboplatino più Paclitaxel, in pazienti con melanoma avanzato che erano stati precedentemente trattati con Ipilimumab ( Yervoy ), e con un inibitore di BRAF in presenza di mutazione BRAF.
Endpoint co-primari dello studio erano il tasso di risposta obiettiva e la sopravvivenza globale.
In un'analisi ad interim pianificata, un miglioramento del 32% è stato visto nel braccio Nivolumab ( 95% CI, 23.5-40.8% ) contro l’11% nel braccio chemioterapia scelta dal ricercatore ( 95% CI, 3.5-23.1% ) riguardo al tasso di risposta obiettiva.
La maggioranza delle risposte ( 87% ) erano in corso nei pazienti trattati con Opdivo.
Le risposte a Opdivo sono state dimostrate in entrambi i pazienti con o senza mutazione BRAF e indipendentemente dalla espressione di PD-L1.
La sicurezza è stata riportata in tutti i pazienti trattati con Nivolumab ( n=268 ) e la chemioterapia scelta dallo sperimentatore ( n=102 ).
La maggior parte degli eventi avversi correlati al trattamento con Nivolumab erano di grado 1/2.
Gli effetti avversi di grado 3/4 sono risultati meno frequenti per il braccio Nivolumab ( 9% vs 31% dei pazienti trattati con la chemioterapia ).
Le interruzioni a causa di effetti avversi di ogni grado correlati al farmaco si sono verificate nel 3% dei pazienti trattati con Nivolumab e nel 7% dei pazienti trattati con la chemioterapia scelta dallo sperimentatore.
Non ci sono stati decessi per tossicità farmacologica.
L'approvazione si è anche basata sui dati di uno studio di fase 1b ( Studio -003 ) riguardante il melanoma avanzato o metastatico recidivato. Dei 306 pazienti precedentemente trattati arruolati nello studio, 107 avevano melanoma e hanno ricevuto Opdivo alla dose di 0.1, 0.3, 1, 3 o 10 mg/kg ogni due settimane per un massimo di due anni.
In questa popolazione di pazienti, la risposta obiettiva è stata riportata in 33 pazienti ( 31% ), con una durata mediana di risposta di 22.9 mesi ( 95% CI: 17; NR ).
La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 3.7 mesi ( 95% CI: 1.9; 9.3 ).
La sopravvivenza mediana globale è stata di 17.3 mesi ( 95% CI: 12.5; 36.7 ), e i tassi di sopravvivenza globale stimati sono stati pari a 63% ( 95% IC: 53; 71 ) a 1 anno, 48% ( 95% IC: 38; 57 ) a 2 anni, e 41% ( 95% CI: 31; 51 ) a 3 anni. ( Xagena2015 )
Fonte: BMS, 2015
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